مدخل إلى علم الأدوية و علاقته بطب الأسنان

مدخل إلى علم الأدوية و علاقته بطب الأسنان , معلومات أولية عن العلاقة بين العلمين :

النقاط الرئيسية Agenda

مدخل
مبادئ الحركيات الدوائية
النقل الحيوي
دراسة فعل العقاقير : أي التعامل مع تأثيرات العقاقير على أجهزة الجسم
الحركيات الدوائية : تتعامل مع انتقال جزيئات الدواء من وقت دخوله إلى الجسم حتى خروجه منه؛ ( أي الامتصاص، التوزع، الاستقلاب، الإطراح ).

مدخل Entrance

علم الأدوية : هو العلم الذي يتعامل مع تفاعلات الأنظمة الحيوية في الجسم مع الجزيئات التي تدخل الجسم
علم الأدوية الطبي: يتعامل مع المواد المستخدمة للوقاية من، أو تشخيص، أو معالجة الأمراض.
العقاقير : هي الجزيئات التي تبدل بدورها وظائف الجسم الحي نتيجة عملها على المستوى الجزيئي.

مثال تخطيطي A Graphical Example

طرق إدخال الدواء للجسم How are Drugs Administered?

عبور الدواء لحواجز الجسم Cross barriers

الامتصاص: يتم من موقع دخول الدواء ( من السبيل المعدي المعوي إلى الدم )
ثم الانتشار بين أجزاء مختلفة من الجسم.
ثم الإطراح خارج الجسم ( مثال عبر الأنابيب الكلوية )

العوامل المؤثرة على الامتصاص Factors influencing absorption

منطقة تماس واسعة:
كلما كانت أوسع يكون الامتصاص أفضل ( كما هو الحال في السبيل التنفسي، الرئتين من أجل غازات التخدير )
التدفق الدموي مكان الامتصاص:
وجود العقار تحت الجلد – يترافق بتسرّب بطيء بسبب التدفق الدموي القليل
إعطاء العقار ضمن العضلات – يترافق بتسرب سريع بسب وجود تدفق دموي أعلى
الموسعات الوعائية تزيد من الامتصاص
المقبضات الوعائية تؤخر الامتصاص
فترة التماس مع النسج المعرضة للعقار

العوامل المؤثرة على انتقال العقار عبر الأغشية Factors influencing transfer of drugs across membranes

يعتمد الانتشار السلبي للعقار عبر الخلايا البطانية للمعة باتجاه المسافات خارج الخلوية على
ممال التركيز
القدرة على الانحلال بالشحوم
درجة التأيّن ( الارتباط بالماء )
حجم الجزيء
مساحة سطح الغشاء

رتبة الحركيات Order of kinetics

حركيات الرتبة صفر:
وهي الحركيات التي تتم فيها معاملة    ( معالجة ) كمية ثابتة من العقار ضمن الجسم بغض النظر عن تركيزه.
حركيات الرتبة الأولى:
وتتم فيها معاملة كمية من العقار تتناسب مع تركيزه ضمن الجسم
تدل رتبة الحركيات على درجة التعقيد في معاملة الجسم للعقار:
الرتبة صفر = بسيطة
الرتبة الأولى = أكثر تعقيداً

نصف العمر Half-life – t1/2

هو الوقت اللازم لكي يصل تركيز البلازما مقدار 50% من التركيز المطلوب له، بعد إعطاء أو إيقاف العقار.
وبتعبير آخر نقول: هو الوقت المطلوب لمعاملة نصف كمية العقار ضمن الجسم، وذلك أثناء إطراح أو تقديم العقار.
قاعدة عامة General rule
يبلغ الوقت المطلوب للوصول إلى حالة ثبات التركيز أو الاستخراج الكامل للعقار بعد إيقاف إعطاؤه، يبلغ زمن يقدر بخمسة أنصاف أعمار
ثبات التركيز يشير إلى أن نسبة دخول العقار للجسم هي نفسها نسبة خروج كمية مماثلة منه خارج الجسم.

جرعة التحميل Loading Dose

ماذا لو كنا نريد أن يحصل المريض على تأثير دوائي مناسب بشكل أسرع؟
فيما يخص العقاقير التي تمتلك أنصاف أعمار طويلة ( مثل DIGOXIN- 40 ساعة، والـ DIGITOXIN- 7 أيام ) سيتطلب ذلك منا زمن يقدر      ( كما ذكر سابقاً ) بخمسة أنصاف أعمار للحصول على حالة ثبات التركيز
وبالتالي فمن المرغوب إعطاء المريض جرعة تحميل في البداية للوصول إلى تركيز علاجي عالي منذ البداية للحصول على تأثير سريع، ثم نحافظ على التركيز بالحفاظ على إعطاء جرعات تتناسب مع كمية العقار التي يطرحها الجسم كل يوم
إذاً جرعة التحميل هي الكمية المطلوبة من العقار للوصول إلى حالة ثبات التركيز.

ما هي العوامل التي تؤثر على توزع العقار ضمن الجسم؟ What Factors Affect Distribution?

Blood flow
التدفق الدموي الخاص بالمنطقة
nCapillary permeability
نفاذية الشعيرات الدموية
ndifferences in capillary structure
اختلافات في بنى الشعريات
nBinding to proteins
ارتباط جزيئات العقار مع البروتينات
التوافر الحيوي: BIOAVAILABIITY
n عبارة عن الكمية التي وصلت من الدواء إلى الدوران الجهازي
I.V. rote- 100%
في حال إعطاء العقار ضمن الوريد تكون هذه الكمية هي 100% من الكمية الأصلية
Oral – less percentage due to many factors.
أما إذا أعطي عن طريق الفم مثلاً فتكون النسبة أقل، وذلك نتيجة عدة عوامل

عوامل فيزيائية:

حجم الجزيئات
شكل العقار – كريستالات، أملاح، أو معقد
تفكك المضغوطة
التغطية داخل الجسم
الامتصاص ضمن السبيل المعدي المعوي
حركة السبيل؛ التأخر في تفريغ المعدة يؤخر سرعة تأثير العقار
حالات سوء الامتصاص؛ فمثلاً يزداد الامتصاص في داء كرون عند مناطق التقرحات
يتم إفراز الحموض داخل المعدة بعد تناول الطعام وهذا يوثر على العقار
الاستقلاب ضمن العبور الأول:
يعني ذلك استقلاب العقار قبل وصوله إلى الدوران الجهازي
مثال: تأثر البنزيل بنسللين بالحموض ضمن لمعة المعدة، وبالتالي الإقلال من كمية العقار الفعال التي ستدخل الدوران الجهازي
جرعات العقار يجب أن تكون عالية جداً في حال كان هذا النوع من الاستقلاب شديداً على العقار
الارتباط بالبروتين
يبدي فقط الجزء الحر ( غير المرتبط بالبروتين ) من الدواء ضمن البلازما فعلاً دوائياً، وبالتالي فإن ارتباط العقار بالبروتينات يؤثر على التوزع والاستقلاب والإطراح
يصبح هذا الارتباط هاماً في حال شمل أكثر من 90% من العقار ضمن البلازما
الانحلال بالشحوم
الأمراض
الفشل الكلوي على سبيل المثال يزيد من تراكيز الأنسولين ضمن البلازما
قد يتوزع العقار ضمن كل أو أي من الجزاء التالية
Volume of Distribution – Vd
 حجم التوزع

Plasma
البلازما
Extracellular Fluid-ECF
السائل خارج الخلوي
Intracellular Fluid
السائل داخل الخلوي
إن معظم العقاقير تتوزع ضمن عدة سوائل، ولكن…
البعض منها يتوزع فقط ضمن أحدها أو اثنين منها
يتطلب توزع العقار ضمن الجسم وقتاً مناسباً
يتأثر توزع العقار بانتزاعه من الجسم

التنقية Clearance – CL

تشير التنقية إلى الكمية من العقار  التي تنتزع من البلازما ضمن وحدة زمنية واحدة ( وواحدة التنقية هي مل كل دقيقة )
الأماكن الرئيسية للتنقية هي الكبد والكلية.
تتم التنقية أيضاً عبر العرق، اللعاب، ضمن المعدة، الصفراء، البراز، التنفس، وأماكن أخرى خاصة بالاستقلاب.

الحاجز الدموي الدماغي BLOOD-BRAIN-BARRIER – BBB
تختلف بطانة الشعريات ضمن الدماغ عن بقية الشعريات الدموية في باقي الجسم
حيث تمتلك اتصالات بين خلوية قريبة جداً من بعضها
تحيط الخلايا الدبقية بكثافة بهذه الشعريات
الفراغ خارج الخلوي يعتبر مهملاً لصغره.
يعتبر الدماغ موعّى بشدة كما أن المادة الرمادية تتلقى توعية أشد.
المواد التي تحتوى على نسبة عالية من الشحوم مع كمية كافية من نسبة الزيت إلى الماء تتوازن بسهولة مع الدماغ
مثال: الغازات المخدرة تصل إلى الدماغ بسرعة وتتركه بسرعة عند إيقاف إعطائها للمريض.
يعتبر الحاجز الدموي الدماغي حماية للدماغ
لا يكون هذا الحاجز متطوراً بشكل جيد عند الأطفال. وبالتالي يكونون معرضين أكثر لعقاقير لها تأثيرات فعالة على الدماغ

الحاجز المشيمي PLACENTAL BARRIER

يعتبر الدوران الجنيني مفصولاً عن دم الأم ضمن الجيوب الدموية في المشيمة ( وهذا ما يشكل الحاجز ).
العقاقير المنحلة بالشحوم تعبر هذا الحاجز بسهولة
المركبات المائية تعبر ببطء في حال استمرار إعطائها لفترات طويلة

الجرعات المتعددة MULTIPLE  DOSING

يجب أن يعطى العقار بشكل متكرر للوصول إلى فعل مؤثر وللحصول على حالة ثبات التركيز
قد تكون حالة ثبات التركيز فعالة أو سمية.
ومن الضروري أن يحتفظ بها ضمن المجال الفعال ولكن تحت المجال السمي.
يتطاول نصف العمر الدوائي في حالات الفشل الكلوي. وبالتالي سيتطلّب العقار فترة أطول للوصول إلى حالة ثبات التركيز
كما أن حالة ثبات التركيز التي وصل لها العقار ضمن البلازما تكون أعلى مما هو في الحالات الطبيعية بسبب طرح كميات أقل من العقار نتيجة الفشل الكلوي
وبالتالي يجب تعديل جرعة العقار بناء على ذلك.

استقلاب العقار ( العبور الحيوي ) Drug Metabolism

تعتبر العديد من العقاقير مواداً غريبة آتية من البيئة المحيطة، وتكون مركبات عضوية، منحلة بالشحوم، غير منحلة بالماء عند درجة الباهاء الخاصة بالجسم . وبالتالي ستبقى ضمن الجسم لأنها ستخضع لإعادة الامتصاص  مرة أخرى ضمن الكلية
يحاول الجسم أن يحول هذه المركبات إلى مركبات منحلة بالماء عبر الاستقلاب. جاعلاً منها مناسبة من أجل أن تطرح عبر الكلية
هذا التحويل الاستقلابي يدعى بالعبور الحيوي.

قد يتم إخراج العقار بعد استقلابه، عبر الكلية أو الرئتين، أو الصفراء ( وهنا تخضع العديد من المركبات للدوران الدموي الكبدي وتطرح أخيراً عبر البراز )، أو الحليب ( وبالتالي قد يتأثر الرضيع بالمادة المطروحة عبر الحليب )، أو العرق.
في التفاعلات الاستقلابية هناك مرحلتان I  ، II تتمكن بالتتالي:
المرحلة الأولى  يتم فيها تحويل المركب إلى مركبات فعالة أو غير فعالة
المرحلة الثانية يتم فيها  الاقتران
تحصل المرحلة الأولى عادة بتواسط جملة أنزيم السيتوكروم P-450
وكما ذكرنا سابقاً فإن كل ذلك يحصل لتسهيل عملية استخراج العقار

أماكن الاستقلاب Seats of metabolism

غالباً ما يتم ضمن الكبد
أماكن أخرى:
البلازما
الرئتين
جدار الأمعاء
 

استخراج العقار  Drug Elimination

المكان الأكثر أهمية هو الكلية
قد يتم أيضاً عبر الصفراء، الأمعاء، الرئتين، التنفس، الحليب.
يرتبط استخراج العقار عادة بالتنقية والإفراز

آليات استخراج العقار Mechanisms of Drug Elimination

.1 التنقية ضمن الكبب:
يتم تصفية 120 مل من البلازما الخالية من البروتينات كل دقيقة، ضمن الكبة الكلوية، وهذه الكمية تتركز وتتكثف خارج النفرون إلى أن تصل إلى 1 – 2 مل من البول
تستطيع كل العقاقير الأقل من 20000 ….. أن تمر عبر فراغ الشعريات ضمن الكبة الكلوية
.2 الإفراز الأنبوبي الفعال وإعادة الامتصاص:
هناك نظاما حمل منفصلان ومستقلان عن بعضهما، يقومان بنقل فعال لجزيئات العقار من الخلايا إلى لمعة الأنبوب الكلوي
أحدهما خاص بنقل الحموض والآخر بالأسس
وهما ينقلان الجزيئات بعكس ممال التركيز الكهربائي الكيميائي، الأجزاء الحرة من العقار والمرتبطة بالبروتين كذلك.
وبالتالي يمكن تنقية حتى 100% من العقار عبر هذه الآلية
مثال، البنسلين: يتم تنقية 80% من البنسلين المرتبط ببروتينات البلازما عبر الآلية الأولى ( التنقية ضمن الكبب ) ولكن التنقية الكاملة له تتم نتيجة الآلية الثانية ( أي الإفراز الأنبوبي الفعال ).
.3 الانتشار السلبي عبر الأقنية الكلوية:
يتم امتصاص 99% مما تمت تصفيته في الكبب الكلوية
العقاقير المنحلة بالشحوم والتي تتمتع بنفوذية عالية تتبع الماء الذي يعاد امتصاصه، للحفاظ على تركيز العقار متساوي في البول والدم
الأشكال المرتبطة مع الماء من العقاقير تمتلك قدرة منخفضة على النفوذ عبر الأنابيب، وبالتالي لن يعاد امتصاصها ويمكن أن تصل إلى تراكيز ضمن البول أعلى منها في الدم بمقدار 100%.

الوراثيات الدوائية PHARMACOGENETICS

تشير إلى تأثير الوراثة على الحركيات الدوائية وعلى فعل العقاقير ضمن الجسم
تؤدي العوامل الوراثية المصحوبة بأنزيمات غير مفعّلة بشكل كافي أو معطوبة تماماً، تؤدي إلى تأثير زائد للعقار أو حتى سمية العقار.
قد تتعلق العيوب الوراثية بسبل الحركيات الدةائية أو بالسبل الخاصة بفعل العقاقير.
.1 تأثير علاجي
قد يكون
تأثير موضعي: مثل المخدر الموضعي الذي يستخدم في طب الأسنان، وهو يؤثر على الأعصاب السنية
تأثير جهازي (عام): مثل مضادات الصرع حيث يمتص الدواء ويصل للدوران ثم إلى الجملة العصبية المركزية
تأثير انعكاسي: ناجم عن تأثير الدواء في أغراض أخرى تختلف عن التي استخدم لأجلها الدواء بالأصل، مثلاً: الديجوكسين: مقو للعضلة القلبية، يمكن أن يؤدي لتباطؤ قلب كرد فعل انعكاسي بسبب تنبيه العصب المبهم
.2 تأثيرات جانبية
وهي التأثيرات الدوائية غير المرغوبة.
مثال: الأسبرين مضاد التهاب لاستيروئيدي، من تأثيراته الجانبية تميع الدم، وقرحة المعدة (ولكن بالجرعات الكبيرة)
.3 تأثيرات سمية
تنشأ إما عن إعطاء الدواء بجرعات كبيرة أو حدوث تراكم
مثال الديجوكسين:
ربع إلى نصف ملغ يعطي تأثير علاجي
ثلاث أرباع إلى 1 ملغ يعطي تأثيرسمي
10 ملغ يعطي تأثير مميت

التداخلات الدوائية drug interactions

على سبيل المثال إعطاء المضادات الحيوية واسعة الطيف يعزز سمّية الكومارين نتيجة تخريب الفلورا الجرثومية التي تصنع فيتامين ك في المعدة
آلية التأثير الدوائي mode of drug action
عبارة عن مجموعة الظواهر الفيزيولوجية الحيوية أو الكيماوية الحيوية الناتجة عن استخدام الدواء (وهي تختلف من دواء لآخر). وبمعنى آخر هي عبارة عن طريقة عمل الدواء والتي قد تكون:
.1 تأثير في الخمائر الحيوية
تنشيط خمائر:
مثل السالبوتامول الذي يؤدي لتنشيط خميرة أدينيل سيكلاز المسؤولة عن تحويل أدينوزين ثلاثي الفوسفات إلى أحادي الفوسفات وبالتالي نقص شوارد الكالسيوم داخل العضلات الملساء القصبية وتوسع القصبات
تثبيط خمائر:
مثل أوميبرازول يثبط مضخة البروتون في بطانة المعدة وبالتالي إنقاص إفراز حمض كلور الماء في المعدة
.2 التأثيرات الحلولية:
مثل المسهلات الملحية وهي أملاح صعبة الامتصاص تعمل على الحد من امتصاص الماء من لمعة الأمعاء مما يسهم في زيادة الماء في اللمعة وتسهيل التبرز مما يؤدي للإسهال
.3 بناء المعقدات
مركب EDTA يستخدم في حالات التسمم بالمعادن مثل الكادميوم، الذي يرتبط ضمن الجسم بشوارد الكالسيوم. فمركب EDTA يزيح الكالسيوم ويحرره ويرتبط بدوره بالكادميوم.
.4 التأثير على الاصطناع الحيوي في العضويات الدقيقة
كما هو الحال في تأثير الصادات الحيوية، والذي قد يكون:
كبح تركيب الجدار الخلوي Penicillin, Cephalosporins
تبديل نفوذية الغشاء الخلوي أو النقل الفعال عبره Amphotericin B
كبح تركيب البروتينات   Aminoglycosides
كبح تركيب الحموض النوويةRifampin
.5 تفاعلات التعديل
مضادات الحموضة تعمل على تعديل الحموضة الزائدة في وسط المعدة
.6 التأثير في عمليات النقل الفعال
مثل الديجوكسين الذي يقوم بتثبيط مضخة الصوديوم والبوتاسيوم ويستخدم في حالات ضعف العضلة القلبية (قصور القلب الاحتقاني)
تسبب تلك المضخة خروج الصوديوم ودخول البوتاسيوم وبالتالي فإن تثبيطها يسهم في زيادة مستوى الصوديوم داخل الخلايا مما يفعل مضخة أخرى هي الصوديوم والكالسيوم ودخول الكالسيوم يؤدي إلى حدوث التقلص.

استجابة الخلايا للأدوية cells response to drugs

cells response to drugs
تحدد استجابة الخلايا للدواء وظيفة هذه الخلايا ولا يمكن للدواء أن يغير من وظيفة الخلية إنما ينبه أو يثبط
الاختلافات الحيوية في الاستجابة الدوائية biological differences in responses to drugs
وهي تعتمد على:
.1نوعية الحيوان وسلالته
هناك اختلاف بين الحيوانات في بعض الصفات الوراثية وتبعاً لذلك قد تختلف الاستجابة
فالمورفين مثبط للجملة العصبية المركزية عند الإنسان والأرنب وهو منشط لها عند الفئران
.2الجنس
قد تختلف الخمائر تبعاً لاختلاف الجنس وبالتالي تختلف الاستجابة
.3المرض
تؤدي الإصابة ببعض الأمراض إلى اختلاف في حساسية الكائن الحي للدواء زيادة أو نقصان
.4البيئة
حيث تؤثر التغذية ودرجة الحرارة وفصول السنة في الاستجابة
.5العمر
ينقص الإطراح عند المسنين على سبيل المثال

جرعات الأدوية drug doses

نميز ثلاثة أنواع من الجرعات
الجرعة الصغرى: وهي أقل كمية من الدواء يكون لها تأثير ملحوظ
الجرعة الكبرى: أكبر كمية من الدواء يمكن أن يتحملها الجسم
الجرعة العلاجية: تقع بينهما وتحدد وفق الحالة المرضية وشدة المرض وعمر المريض

العوامل التي تؤثر على جرعة الدواء factors affects dose

.I الوزن: تزداد الجرعة كلما زاد الوزن حيث يزداد عدد المستقبلات الخلوية
.II الجنس: تزداد نسبة الأنسجة الدهنية لدى الإناث
.III العمر: حيث يحتاج المسن ثلاثة أرباع الجرعة النظامية
.IV وقت تناول الطعام: مثل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بعد الطعام
.V طريقة إعطاء الدواء: فموي، عضلي، وريدي…
.VI الحساسية الفردية: حيث تسبب هنا الجرعة النظامية تأثير الدواء المطلوب ولكن بشكل مبالغ فيه

ذوي الاستعداد الذاتي susceptible individuals

يمكن مركب دوائي أن يعطي استجابة غير طبيعية ومغايرة تماماً للهدف الذي تم استخدامه من أجله بالأصل. حيث يحصل ذلك للأشخاص الذين لديهم استعداداً ذاتياً
مثال: إذا أعطى المرضى الذين يعانون من نقص خميرة غلوكوز 6 فوسفات دي هيدروجيناز، إذا أعطوا دواء الفيناسيتين يؤدي لإصابتهم بفقر دم انحلالي شديد.