مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية

ماهي ؟ مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية NSAIDs

دور أنزيمات السيكلو أوكسجناز في عمل  مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية  The role of cyclooxygenase enzymes in the actions of NSAIDs

تعتبر أنزيمات السيكلوأوكسجناز (أي المؤكسدات الحلقية ) ضرورية من أجل إنتاج ما يسمى بالبروستانوئيدات ( وهي عبارة عن البروستاغلاندينات و الثرومبوكسانات ).
ويتم الحصول على الآثار العلاجية للـ  NSAIDs نتيجة كبح هذه العقاقير لأنزيمات السيكلو أوكسجناز.
ويعتبر حمض الفستق Arachidonic acid هو مصدر هذه الجزيئات (أي البروستانوئيدات ).
وحمض الفستق هو حمض دسم يشتق من حمض اللينوليك الذي يوجد بدوره في الزيوت النباتية مثل زيت دوار الشمس.
قد يتحول حمض الفستق إلى البروستانوئيدات التي تمتلك رابطتان مزدوجتان والذي يعتبر البروستاغلاندين E2 ( اختصاراً PGE2 ) مثالاً عليها
أو إلى البروستانوئيدات التي تمتلك ثلاثة روابط مزدوجة والذي يشكل الثرومبوكسان A3 ( اختصاراً TX3 ) مثالها.
هنالك على الأقل ثلاثة أنماط من أنزيمات السيكلو أوكسجناز تسمى اختصاراً COX1, COX2, COX3 ولكل من هذه الأنماط وظائف مختلفة، نلخص أهمها في الجدول التالي :

 
يعتمد عمل  البروستاغلاندينات والثرومبوكسانات على ظروف ومواقع تشكلها، وكذلك فيما إذا تركبت بكميات مفرطة أم لا؛
فعلى سبيل المثال يتم تركيب الثرومبوكسان  TXA2 بتواسط COX1 ضمن الصفيحات، ويحرض تركيب الثرومبوكسان  على تجمع الصفيحات من أجل منع فقدان الدم من الأوعية المتأذية نتيجة الرض مثلاً،  ولكن تجمع الصفيحات بشكل غير مناسب والذي يسببه TXA2 أيضاً يمكن أن يساهم بتشكل الخثرات

مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية  NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs

آليات العمل

تشترك NSAIDs بنموذج شائع من نماذج العمل وهو كبح أنزيمات COX ( التي سبق الإشارة إليها ).
ولكن لا تكبح الأنواع المختلفة من هذه العقاقير الأنزيمان الرئيسيان COX1, COX2 بنفس الدرجة، وهذا ما يفسر التنوع في أنماط تأثيراتها.
يؤدي كبح أنزيمات COX إلى إضعاف تركيب البروستاغلاندينات
تعتمد عملية انتقاء نوع معين من NSAIDs على طبيعة هذا النوع بحد ذاته، وعلى الجرعة الواجب استخدامها.
لاحظ المخطط.

عمل وتأثير NSAIDs

أولاً: تسكين الألم
يعتبر تسكين الألم تأثيراً محيطياً إلى حد كبير، أي يعمل العقار في مكان الألم وليس في الجهاز العصبي المركزي
ويؤثر بشكل أكبر إذا كان مصدر الألم التهابياً.
ويبدو أننا نحصل على هذا الفعل الدوائي المسكن  نتيجة كبح البروستاغلاندينات التي تتركب بتواسط أنزيم الـ  COX2 ضمن النسج المتأذية.
ثانياً: التأثير المضاد للالتهاب
ويرتبط هذا التأثير بشكل جزئي فقط بإضعاف البروستاغلاندينات التي تتركب محيطياً بتواسط COX2، بخلاف التأثير السابق.
حيث يؤثر العقار هنا على العديد من العمليات الالتهابية عن طريق آليات أخرى أكثر تعقيداً.
ثالثاً: التأثير المضاد للحمى
يتم التخفيف من الحمى عند تناول هذه العقاقير نتيجة كبح إنتاج البروستاغلاندين في منطقة تحت المهاد ( والذي يتشكل عادة بتواسط COX2)
وبالتالي تحصل انخفاض في استجابة الأعصاب الحساسة للحرارة.
ولكن لا تخفض هذه العقاقير حرارة الجسم في الحالات الطبيعية.
رابعاً: تجمع الصفيحات
يتضمن التأثير هنا إضعاف تجمع الصفيحات
حيث يتم إضعاف تركيب الثرومبوكسان  TXA2 ( المتواسط بالـ COX1) ضمن الصفيحات الدموية.
ويظهر هذا التأثير بشكل خاص عند تناول الأسبرين لأنه يجعل من الصفيحات غير قادرة على تصنيع TXA2.

مقارنة خواص بعض العقاقير شائعة الاستخدام لتسكين الألم Properties of some common used analgesics drugs

الحركية الدوائية Pharmacokinetics

تعتبر معظم  NSAIDs حموضاً ضعيفة.
تخضع لبعض الامتصاص في المعدة، ( وهذا ما يفسر التركيز العالي نسبياً لهذه العقاقير ضمن خلايا مخاطية المعدة كون هذه الخلايا لا تستطيع التعامل مع هذه الحموض ) .
ولكن معظم الامتصاص يحصل في الأمعاء الدقيقة.
ويمكن استخدام أشكال ملبسة للإقلال من تحرير المادة الدوائية ضمن المعدة وبالتالي الإقلال من تعرض المخاطية المعدية للدواء مما يقلل من أذيتها.
يعتبر امتصاص NSAIDs من الأمعاء سريعاً إلى حد ما.

التأثيرات غير المرغوبة Unwanted effects

التأثيرات المعدية المعوية

ويحدث ذلك بشكل أساسي  نتيجة كبح إنتاج البروستاغلاندين PGE2(والمتوسط بالأنزيم COX1) ضمن مخاطية المعدة.
حيث يقوم PGE2 في الأحوال الطبيعية بالكثير من الأفعال التي تفيد في حماية المعدة.
تعتبر أكثر التأثيرات غير المرغوبة مشاهدة هي الغثيان، عسرة الهضم، تخريش وتقرح المعدة.
تتجمع جزيئات العقار ضمن ظهارة المعدة نتيجة التوصيل الجهازي للعقار من الدم أيضاً.
وبالتالي فإن إعطاء الدواء عبر المستقيم أو استخدام عقار يمنع الامتصاص المباشر عبر المعدة قبل إعطاء الـ NSAIDs يقلل من خطر أذية المعدة ولكن لا يزيل هذا الخطر بالكامل.
التأثيرات الكلوية
تتدخل البروستاغلاندينات PGE2 في الأحوال الطبيعية في الحفاظ على التدفق الدموي الكلوي.
وبالتالي يمكن أن تسبب NSAIDs هبوطاً في وظيفة الكلية. نتيجة كبح تركيب البروستاغلاندينات PGE2
فرط التحسس
تؤدي تفاعلات فرط التحسس التي تحصل في بعض الأحيان إلى الربو، التهاب الأنف التحسسي، وغير ذلك.
يتم ذلك عن طريق كبح إنتاج البروستاغلاندين PGE2 المتواسط بالأنزيم COX1 في الرئة.
وقد اقترح أن واحداً من كل خمسة أشخاص مؤهبين أصلاً للإصابة قد يظهر لديه الربو فعلاً.
ومن الملاحظ أن العقاقير الكابحة للـ COX2 بشكل خاص لا تسبب ظاهرة التحسس هذه.
تأثيرات أخرى غير مرغوبة:
وهذه التأثيرات لا تتعلق بكبح إنتاج البروستاغلاندين، وإنما تعتبر خاصة بالمريض وتتضمن:
تأثيرات على الجملة العصبية المركزية مثل الصداع، الدوار، النعاس، خاصة لدى كبار السن.
تفاعلات جلدية
قد يترافق إعطاء الأسبرين مع متلازمة Reye لدى الأطفال. وهي حالة نادرة تؤدي إلى اعتلال دماغي حاد وتشحم كبد، وبالتالي فإنه من الواجب تجنب استخدام الأسبرين لدى الأطفال تحت سن الثانية عشرة.

الباراسيتامول – الأسيتامينوفين في أميركا – Paracetamol – acetaminophen in the USA

آليات التأثير
يعتبر الباراسيتامول مسكن ألم بسيط دون أية تأثيرات مضادة للالتهاب.
ويمتلك فعالية ضعيفة جداً في كبح الـ COX1, COX2
ولكنه يكبح الـ COX3 في الجهاز العصبي المركزي مع أن هذا الكبح يتعبر ضعيفاً ولا يمكن تفسير تأثيرات العقار المسكنة للألم على أساسه.
حيث أن هناك عدة تأثيرات إضافية قد تساهم في عمل هذا العقار.
تتضمن تعديل النقل العصبي الذي يتم عبر السيروتونين
بالإضافة إلى كبح نسخ بعض البروتينات ضمن الجملة العصبية المركزية.

الحركية الدوائية
يتم امتصاص الدواء سريعاً من الأمعاء
ولكن يحمل أحد مستقلبات هذا العقار سمية كبدية وكلوية تزال ببساطة نتيجة كون الجرعات المأخوذة قليلة عادة
ولكن في حالات إعطاء جرعات عالية قد يؤدي ذلك إلى الإضرار بالكبد والكلى.
التأثيرات غير المرغوبة
يعتبر الباراسيتامول عادة جيد التحمل، ولأنه لا يكبح تركيب البروستاغلاندين فهو لا يسبب أذية معدية معوية.
في حالات الجرعة العالية فإنه سيؤدي إلى الإضرار بالكبد والفشل الكلوي حسب ما شرح سابقاً.

استطبابات الـ NSAIDs Indications for NSAIDs

توصف هذه العقاقير لتسكين الألم وبشكل خاص من أجل:
الحالات الالتهابية التي تصيب المفاصل، النسج الرخوة، وغيرها.
الألم بعد العمل الجراحي
القولنج الكلوي
الصداع
عسر الطمث
يستجيب عادة 60% من المرضى لأي من هذه العقاقير، ولكن الذين لا يستجيبون لعقار معين قد يستجيبون لآخر.

استطبابات أخرى Other indications

مضاد للحمى في الحالات الحمويّة
الإقلال من خسارة دم الطمث أثناء الدورة الشهرية.
منع انسداد الأوعية عبر كبح تجمع الصفيحات ( خاصة الأسبرين في الجرعات المنخفضة ).
الإقلال من تطور بوليبات الكولون ومنع تطور سرطان الكولون.
قد تنقص هذه العقاقير أيضاً مخاطر تطور داء ألزهايمر.